Tháng 5/1992 Tỉnh Trà Vinh được tách ra từ Tỉnh Cửu Long. Đến tháng 12/1992 Trường THPT Chuyên Trà Vinh được thành lập. Trường được đặt trên địa bàn khóm 1, phường I TXTV theo Quyết định số 551/QĐ.UBT của Ủy ban nhân dân Tỉnh Trà Vinh ký ngày 27/12/1992.
Đến năm 2010, Ủy ban Nhân dân Tỉnh và Sở Giáo dục & Đào tạo đã đầu tư xây dựng ngôi trường THPT chuyên Trà Vinh mới tại ấp Long Bình, phường 4, thành phố Trà Vinh, tỉnh Trà Vinh.
Đặc biệt, phó Thủ tướng Nguyễn Thiện Nhân đã vận động công ty Him Lam xây tặng dãy nhà học chính khang trang, được chính thức đưa vào sử dụng ngày 28 tháng 8 năm 2010.
Nhân dịp khai giảng năm học 2014 – 2015, nhà trường đã công bố quyết định đổi tên trường THPT chuyên Trà Vinh thành trường THPT chuyên Nguyễn Thiện Thành. Đây là quyết định của Tỉnh ủy, UBND tỉnh Trà Vinh để tri ân những đóng góp của gia đình Giáo sư, Tiến sĩ, Bác sĩ, Anh hùng lao động, Thầy thuốc nhân dân Nguyễn Thiện Thành đối với tỉnh Trà Vinh.
Phát biểu tại buổi lễ, đồng chí Nguyễn Thiện Nhân đánh giá cao những nỗ lực mà nhà trường đạt được. Đặc biệt, trong 20 năm qua nhà trường đã góp phần đào tạo gần 3.000 HS giỏi, góp phần tạo nguồn nhân tài cho đất nước…
Điều đáng khích lệ là năm học 2013 – 2014 trường có 99,42% HS xếp loại học lực khá, giỏi; số HS thi đỗ ĐH đạt tỷ lệ 94,9% và lần đầu tiên nhà trường có HS thi HS giỏi Toán quốc gia đạt giải nhì.
Có kết quả đó, bên cạnh sự nỗ lực của các em HS còn có sự tận tụy, lao động sáng tạo của các thầy cô, của nhà trường và sự quan tâm của Bộ GDĐT, Sở GDĐT cùng với sự đầu tư của địa phương…
Năm 2014 trường THPT Chuyên Trà Vinh Chính thức được vinh dự mang tên trường THPT Chuyên Nguyễn Thiện Thành.